药物科学的现况及其发展趋势

月早放药物是防治疾病和战备的重要物资,是人类和疾病作斗争及控制人类生育不可缺少的武器。药物科学包括药物的研究、生产和临床使用各个方面,牵涉的学科范围十分广泛。药物科学发展具体的体现,则是新药的发展。七十年代以来,药物科学无论从速度上,规模上都是人类生活史上前所未有的。从1961—1973的十三年间,世界各国创造新药为1,107种,平均每年增长38种,可是1974—1976年三年中,几个主要国家创造上市的新药就有152种,其中单是法国就有38种,日本和美国均为32种,日本在六十年代以前创造新药能力还很薄弱,但由六十年代到七十年代急起直追,发展速度之快,十分引人注目的,他们不惜大量投入人力和物力,积极引进新工艺,新技术,大力加强药物科学的研究,这可以说是促进新药发展的一个共同特点。不少临床药品,来自于天然药物,导至人工合成和衍生新药。但天然药物过去的分离提取技术和结构证明需要花很长时间,现在只需要几天、几个月或一、二年就可以解决。从1804年发现吗啡(Morphine)到现在已有170年的历史,但是把吗啡和番木鳖碱(Strchgnine)结构证明,大约整整地花了100多年。然而利血平(Rcserpinc)从分离提取结晶到结构证明,总共时间不到三年,合成证明也只经过三年时间;长春花碱(Vinblastine.)比利血平结构复杂得多,但从提取结晶到确定结构,所花时间大致与利血平相等。新近认为有希望的抗癌药物美登木碱(Maytansine)在卫茅科植物卵叶美登木(Mayta-nuo gvtus)的根茎和果实中含量仅达2×10-5%,从分离取得结晶到结构阐明所花的时间也不长,并开始了人工合成工作,所以现在可以这样说,新技术、新方法的采用已达到这样的水平,无论化学结构怎样复杂,一旦临床有效,它们的结构就一定能在短时间内证明。有许多科学技术往往需要投入大量的人力物力,而且需要较长的时间,更重要的需要各学科之间互相协作,互相促进,特别是基础理论方面研究的进展,可以大大促进应用学科的发展。例如由于分子生物学的进展,使人们了解到细胞遗传物质脱氧核糖核酸的确切分子结构,就有可能人为的改变结构,即所谓“遗传工程”。已有人设想将某些对人类的细菌的脱氧核糖核酸加以改变,使之繁殖过程中产生人类所需要的某些特定的抗体和激素,这将比传统的生产方法廉价得多。最近报导,通过改变大肠杆菌脱氧核糖核酸生产胰岛素已获成功。七十年代,国内药物科学发展很快,成就也比较显着,出现的新药品种已大为超过六十年代的发明创造速度。应该说,新药创制能力已是一个衡量一个国家制药水平的一个重要标志。我们国家在解放以前,制药工业十分薄弱,解放以后,在党中央国务院的领导和重视下,在第一个五年计划中,明确规定了医学工业的发展方针,这就是“以发展和建设对国防上及对人民卫生保健事业起重大的磺胺药、抗菌素以及对人民健康危害最大的流行性地方性疾病特效原料药为主,同时重视中药的研究试验和培植加工。”三十年来,由于贯彻执行了这样一个正确的方针,到第一个五年计划末期,我国的抗菌素已经达1952年的1100余倍;磺胺药物达到1952年的28倍,解热镇痛药增长了6倍,原料药品种总数也从20余种增加到200余个,在此期间利用我国丰富的天然资源,生产了多种的中草药提取原料和制剂。接着又大力从维生素、激素和抗肿瘤药等重要品种发展到建国十五.周年时统计,原料药品已增到300种左右。近十多年来,我国制药工业又进一步取得了新的进展,产品产量不断增加,药品种类日趋齐全,能够生产的化学原料约在26类以上,累计达1000多个品种,其中较重要的抗菌素81种;抗感染药112种;抗肿瘤药51种;计划生育药17种;心血管药105种;呼吸系统药75种;神经系统药146种;维生素药物24种;激素药物33种。制剂品种约有数千个。至此可以说,我国已经建成了一个具有一定规模,基本配套的制药工业和科研体系,彻底改变了旧中国药品依赖进口的殖民地半殖民地落后状态。有力地促进了我国卫生事业的发展,使不少疾病得到有效的控制,从而提高了人民健康水平。据初步统计,传染病在我国城市人口死亡病因中,已由解放前的第一位退居第九位,农村已退居第八位。据某个城市的人民的平均寿命统计已从解放初期的47岁,延长到70岁左右,这样的迅勐的进展,在国际上也是罕见的。我国制药工业所取得的显着的发展,自然与我国药物科学的发展是分不开的。但是与国际先进水平相比,仍然存在着较大的差距,主要表现在技术落后,劳动生产率低,原料消耗多,生产成本高,制剂品种不齐全,产品质量差,科研水平低,创制能力差等等。这些问题,既影响我国商品在国际市场上的竞争能力,也给广大农村缺医少药的状况带来不少困难,特别是一些疑难病症至今尚缺乏安全有效的药物进行治疗,这些都是我们在制药工业现代化进程中必须逐个加以解决的。下面就国外有关药物的生产与使用、研究、谈谈七十年代药物科学的现况及其发展趋势。一、七十年代以来国外制药工业的现况与发展趋势七十年代国外制药工业是以高速度向前发展的,在化学工业中占有重要地位。从五十年代中期到七十年代世界药品总产值增长达15倍之多,比之于发展较快的化学工业还要多(化学工业增长约为10倍),几个制药工业发达的国家如美国、日本、西德、法国、意大利发展速度均较快,美国一直领先,日本居第二位,其次为西德。1975年世界药品总产值达400亿美元,美国104亿占26%,药品品种约为300种。其中美国约在100种以上。就发展新药来说,1961-1973年世界各国出产的新药为1017种,其中美国为247种占23.9%,居世界首位。国外上市的原料药品,总计有二十三类,共391种。其中以神经系统药物,抗微生物感染药物,心血管病药物、抗菌素、抗寄生虫药物、激素类药物、消毒防腐药物、消化系统药物以及血液和造血系统药物品种最多,抗肿瘤药物约在80种左右,计划生育药物约41种。1974—1976年主要国家创制上市新药法国为38种,美国和日本均为32种,西德为24种,英国、意大利都只有10种。从1974年世界十大药厂产值变化来看,以西德赫斯特(Hocchst)公司领先,销售额占12.88亿美元;其次为瑞士罗氏(Roche)药厂,美国家庭用品(American Home Products)公司,美国默克(Merck&co.)公司,均在11亿美元左右;再次即为瑞士汽巴——嘉基(Ciba-Geigy)公司,西德拜耳(Bayer)公司,瑞士山道士(Sandog)公司,美国华纳、朗勃脱(Warner-Lambert)公司,美国费歇(Ptizer)公司,以及美国勃列斯多迈耶(Bristolngers)公司,产值总计约为95.61亿美元。国外制药工业发展的迅速原因及其主要趋向有以下几种情况:(1)大力提高劳动生产率,日益扩大其企业规模国外一些大的制药企业,日益加紧扩大其制药规模。并向跨国公司发展,形成巨大的制药垄断企业。其中以西德赫斯特公司最为突出,它在36个国家中有41个子公司生产药品,近年还扩建和新建了许多新厂,一跃而成为世界最大的制药企业,超过了一向领先的瑞士罗氏药厂和美国家庭用品公司。与此同时,生产规模扩大职工人数也倍增,全员劳动生产率也迅速提高。在美国和日本的制药工业职工总人数中,非生产人员(管理、推销、科研等)所占比例很大,美国约占一半,日本占30%。(2)争向引进国外先进技术,加快制药工业的发展国外许多国家在大力发展本国科学技术的同时,竭力引进别国先进技术。例如日本50年代初期到60年代引进了70余种,由此而增加新药100多种,并在引进的同时大力加强本国的科研工作,逐渐减少技术进口。因此,到70年代,日本已成为制药工业的主要输出国之一。美国是世界上制药工业领先的国家,但也不断从别国引进技术新品种,从1971-1975年五年间引进了14.5种,占上市新药的总数的31.0%,其他各国莫不如此。从这些发展较快的国家来看,引进技术,增加国内药品生产,减少药品进口,在经济上是合算的,并可为迅速赶超世界先进技术赢得时间。(3)高度重视科学技术的发展,大量的投入人力与物力药物科学研究是推动制药工业迅速发展的重要手段。因此,制药工业发达的国家,很重视制药工业科学技术研究工作,不措投大量人力与资金。1960年美国制药工业高级技术研究人员只有6,000人,到1975年则为12,000人,其中还不包括政府研究机构和大专院校的研究人员和辅助人员。日本1960年只2,000人左右, 到1975年增至7,339人(其中不包括辅助人员)。研究经费美国占制药工业全部产值的10%,而用于新药的研究又占其中80%左右。当然如果按对病找药来看,则新药研究费用的比例各国颇不一致,以美国而论,比重最大的为抗感染药,中枢神经系统用药,抗癌药和心血管病药物四大类。(4)积极采用新技术、新工艺,努力开辟新的原料来源。近年来,国外在药物生产中,由于采用了新工艺,新技术,使生产水平有显着的提高与发展。例如把水溶酶使之变水不溶酶或称“固相酶”。它不仅具有相当高的活性,而且还有许多独特性能,如可与反应液分离,反复使用,也可将“固相酶”装在柱内,反应物流过即可生成产物,使反应管道化,从而简化了工艺,固相酶比水溶性酶稳定,大大地增加了酶的使用寿命,不象普通水溶性酸,常常反应了几小时就被扔掉,而是可以连续使用几百小时,甚至一个月。并且在使用前可充分洗涤,以去掉一切水溶性杂质,几乎不污染反应液,这就减少了产物分离提纯的困难。美国的一个陆军研究所研究成这样一种酶,可使废纤维素转为葡萄糖,中试规模可处理20万磅废纤维素,收率在50%以上,在日本将固定在交联葡聚糖的乙——氨基酸酰化酶的反应柱,用以连续生产乙——氨基酸。(5)机械化、自动化程度日益增高主要是发展新型、高效、多能设备如联动化、自动化、专业化的机械设备以提高制药生产能力。(6)大力提高药品质量药品是人类和疾病作斗争的武器。药品质量的优劣直接影响药品的使用安全和有效,对人民的生命健康起着重要的影响,实践说明,药品的安全和有效是对药品的本质要求,不但对上市新药应加强管理和控制,,而且对已经上市的老药也应考查其有效性和安全性。据日本报导,几年内曾连续使用8一羟基喹啉治疗下痢病人,曾发现有八千人“失明”;因此,迫使资本主义国家不得不更为加强药政管理,颁发法令,限期淘汰和停止生产与销售那些被确定为无效或毒、付作用较大的药品,如1972年美国就曾宣布废弃369种药品(参考消息1972年8月31日),对确有疗效,但付作用较大的某些药品也限制使用。自60年代以来,鉴于药品安全性问题的突出,各国科研、生产、临床、管理等单位,进行大量的调研工作,并由世界卫生组织(W.H.O)召开了一系列专家会议讨论了关于“临床前药物安全试验指导原则”、“药物临床评价”、“药物致畸试验和评价”、“药物致癌试验和评价”、“药物遗传性试验和评价”、“药物生物有效性试验和评价”。1975年更进一步发表了“人用药物评价指导原则”这样对药物安全性和药效得到了系统的探讨。药物的有效性方面提出了如下一些问题和措施:①一定要保证药物的纯度,例如化学合成药物可根据各项物理、化学常数、结构、构象等判明纯度外,也要进一步重视杂质的存在与否,杜冷丁1948年即收入英国药典,但直到1970年经气相层析检查发现溷有异构体CH3N×COOCH,和HN×COOCH.它是由于工艺条件控制不当而产生,此类杂质有时溷入高达20一30%,但溶点测定仍然合格。②一定要注意药物的稳定性。药物在受热、遇潮湿、空气氧化、光线幅射等作用,均有可能发生分解、氧化、光分解、异构化学等种种变化。这些变化往往同时受多种因素影响,这已经为人们所熟知。解决办法目前多用化学动力学方法进行预测。③药物的生物有效度是影响药物疗效的重要因素,药物的剂型不同或用药途径不同,在体内吸收,作用及其动力学变化过程也不同。目前的研究主要还是以动物甚至人体试验方法测定在单位时间内血药浓度或排出速度。为了便于测定,也相应地用简易的体外试验方法即释放试验,作为间接测定药物的生物有效度的参数。影响药物疗效的因素很多,以片剂来说,不仅所用原料药的理化性质不同,特别是晶形不同,可以使人体的血药浓度发生变异,而且诸如各种辅助剂、压片的压力和颗粒大小,贮存情况甚至与病人饮食都有关系。发展适宜的剂型是发挥药物疗效重要方面之一。药物制剂是用药的具体形式,直接作用于病人机体,所以如何发挥药物的治疗作用,控制影响疗效的各种因素,这是当前国内外十分注意剂型研究的重要原因。④药物的安全性,一般都是进行急性毒性试验,亚急性或慢性毒性试验,然而药物在生产、使用中,还须防止变化、降解,以免导致毒性增加,例如四环素如生产贮存不当,常降解生成多种毒性杂质如金霉素,差向四环素,脱水四环素,差向脱水四环素等。所以药物的安全性考察,常规的毒性试验是有限的。60年代以来认为对药物的毒性还须进一步观察药物致畸,致遗传突变,致癌,和对药物的依赖性等问题。但是这类工作则需要大量的人力物力和时间,虽然如此,确实是必须注意的一个重要问题。⑤药物的过敏问题也日益突出,特别是抗菌素类药物,已引起临床上的深深关切和注意,采取了许多临床前用药的措施。不少研究报导,认为青霉素中含有引起过敏反应的致敏源,这些致敏是青霉素中致敏性高分子杂质在发酵条件下,由青霉素或其降物与蛋白质或肽类结合形成的,其含量与过敏反应发生率有关,也与人体抗体反应有关,所以国内外报导采用醋酸丁酯的萃取和丁酯洗涤工艺的方法,除去杂质,以减少青霉素过敏反应。对过敏反应和致敏源等有关问题均还有待进一步去探索。保证药物的质量除以上所述外,还有许多问题有待于我们去探讨研究,例如细菌污染,注射液的热源检查等等。1975年就曾举行过国际专题会议,探讨热源问题,并发展与内毒素产生凝集反应,用以检查热源,国内在这方面的研究也取得一定成果。影响药物质量的原因很多,归纳起来主要有下列五个方面:①生产工艺包括原料和中间体质量。②制剂处方及工艺。③包装容器。④药物的贮存与使用。⑤质量管理制度。有关上述五个方面需要探讨的问题还很多,问题也在逐步地发展和深入。但是由于近年来新方法、新技术、新仪器日益增多,为我们对于药品质量研究创造了很好的条件。例如紫外光谱双光束仪器,便利了溷合物的分别测定,红外光谱识别分子中各功能远比紫外光谱有效,但作为检查杂质来用,灵敏度不高,一般要含到2%以上才能检出。核磁共振谱常用以判明分子中氢原子所处地位在各功能团和分子骨架上的氢原子数,从而用以测定药物分子结构,鉴别药物。核磁共振谱,可以测定分子中碳原子结构,与氢谱共用,可以更有力地推断药物的分子结构,质谱法可以确定分子量,是其突出优点,若与气相色谱法联用,有助于研究复杂药物的结构,药物代谢、药物稳定性等。薄层层析简便易行,已广泛用于药物鉴别和纯度检查。此外气相层析分离效能高,灵敏度高快速,样品用量少,随着仪器及操作技术的发展,目前药物复方制剂,药物的吸收代谢、生化临床等方面已得到了新的应用。高压液相层析法是70年代初期发展起来的一种分离分析方法,它继承了气相层析与液相层析的优点,又弥补了这些方法的不足,具有快速、高效、灵敏、特异性高、重现性好等优点,是一种可进行微量分离分析,又可进行大量制备的自动化分析方法,在药物分析方面已在各大类药物中得到应用,但国内由于仪器关系还开展得很少。应当提到的是放射免疫法(Radio Immuno Assay)是一种非常灵敏和专一的方法。它是免疫化学与放射化学的结合,其基本反应是把抗原结合到抗体上(抗原是一种可以诱出免疫反应的化学药品,抗体则是反应)。放射标记化合物与未标记者竞争抗体结合部位,一定量的标记物干扰抗体结合,根据其竞争与抑制程度,可测定未标记的原化合物的含量。方法大致可以分为五个步骤:①加试剂;②培育;③分离;④计数;⑤整理数据。在测定方法中需用高纯度被测物质标准品,标记抗原必须有高放射比度,常用**1或3H标记,碘化合物中须有酪氨酸基团,分子量较小等的半抗原,然后经过化学处理,使其和含此基团的蛋白质结合成抗原,可用于有抗原性的蛋白质和多肽激素以及一般药物的测定,方法甚为简便,目前的灵敏度极限是低于10-15容积克分子。综上药品质量检定的目的是保证病员用药的安全有效,但从研究、生产、贮存及保管等各个方面影响因素又很多,每个环节都应加以重视,因此,这方面的工作还有待深入调查了解,总结经验,加强研究,提高质量。(7)药物制剂的发展药物制剂之所以重要,是因为每一种药物它对疾病及人体作用部位都有它特定的选择性,如果每一种药物制成不同的剂型,就有可能使药物进入人体所通过的途径不同而发挥不同的药效,因此,选择合适的剂型往往可以加速或提高药效。目前国际上采用的剂型有注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂、油膏剂、配剂、酊剂、酯剂、水剂、糖浆、颗粒剂、气雾剂、吸入剂、丸剂、霜剂、粉剂、煳剂、软膏剂、埋植剂等等,大约有二三十种。其中产量最大,应用面较广的主要剂型,仍然是注射剂、片剂、胶囊剂、酊剂、水剂等数种。新型发展中以微型胶囊、薄膜剂、气雾剂、埋植剂、栓剂(为老剂型)发展较快。发展这些剂型是在于提高药物疗效,减少毒付作用,以及延长药物的有效时间(长效)增加稳定性等等为目的。同时复方制剂和复盐制剂(或络盐)仍然是制剂发展的主要趋势。由于两种药物结合成复盐而产生协同作用可增强疗效。例如服用烟酸乙酰水扬酸羟基铝,既可使氢氧化铝对胃粘膜起保护作用,又减少游离水扬酸的刺激性。同时由于烟酸糖扩大周围血管的作用,使解热镇痛作用比单独使用乙酰水扬酸更为显着。而且复盐制剂能降解毒付作用;增加溶解度与稳定性、加速药物吸收,提高血液中药物的浓度产生速效或长效作用。有些复盐尚可延缓耐药性菌株的产生如抗菌素。此外重视制剂的质量,提高制剂工序的机械化、联动化、自动化,并且达到电子自动控制估计会很快的达到解决。由于不断研究,预测各种药物制剂的生物有效度将必然会出现更多更新的各种生物有效度强的药物制剂的工艺方法以及仪器和设备。二、药物科学研究国外制药工业如此迅速发展,生产水平不断提高,新产品种大量涌现,与科研工作有着密切的关系。许多制药企业拥有研究机构,其中上千名与药物科学有关的各种专业人员,配备各种先进仪器设备,一般化学研究人员与有关生物学方面研究(如药理、毒理、病理等)人员的比例为1:3,大部分人力和资金用于新药研究,专业研究院所和高等学校较多偏重于基础理论或新药寻找方面。近年来,还相续成立了全国性药物筛选中心,集中了各种药理和病理试验模型,以克服分散试验情况下条件不足的缺陷。近年来,国外在药理科学研究方面取得了较大的进展,主要有以下几个方面:(1)加强了基础理论研究并取得了较大进展。药物科学是一门综合性很强的学科,涉及到化学、生物学、医学以及其它许多学科。近20年来,由于生物科学、医学基础科学、化学科学等的迅速发展与相互渗透,大大地推进了药物科学基础理论水平的提高。例如:①吸取了分子生物学的新进展并与近代仪器分析方法相结合,探讨药物的作用机理使药理学的研究深度进入到分子水平,形成了分子药理学和量子药理学这样不但在分子水平上定性的阐明了具有生物活性化合物的药理作用,而且可以定量阐明化学结构与生物活性的关系,这对于寻找新药是很有意义的。②研究药物与机体内各种大小分子,特别是生物高分子,亦即酶系统的活性部位(受体)相互作用而发生生理效应的药效动力学,根据药物与受体结合产生作用,是受药物的理化性质所决定的,故药物的生物活性与其理化性质之间存在着一定的关系。并从药物结构变化所引起的理化参数变化与其产生生物活性的最低有效浓度可以求出定量构数关系的数学模型与参数常数。③对与药物起作用的受体的本质有了更深入的认识,受体是细胞膜的某些脂蛋白部分。④药物代谢动力学(Pharmacokinetics)的发展。药物代谢动力是研究药物进入机体后的吸收、分布、转化、排泄等体内代谢过程的动态规律,是以数学和物理化学为基础理论向药理学渗透而形成一门边缘学科,对指导合理用药、剂型研究,以及定向改造药物结构与新药设计都有密切地关系。例如应用药代动力学的原理,研究长效制剂、制剂的生物利用度(或称有效度),说明生物利用度是药剂间相对吸收的一种度量。长效制剂既有生物利用度的问题,又有它自己独有的剂量设计问题。⑤遗传工程学,如前所述。最近报导改变大肠杆菌脱氧核糖酸生产胰岛素已获成功。上述所举的这些理论,现在还处于解释药物的生理效应阶段为多。对于药物的生理效应的基本规律还仅是开端,但是经过努力必将日益完善起来,将有助于解决若干严重危害人类健康疾病的防治,为新药寻找提供理论依据。使药物研究工作开始新的境界。(2)新药水平研究有所提高新药的创制涉及环节颇多,如设计、合成、药理、筛选、临床前药理、临床试用等等,这些环节相互影响,不可缺一。由于对药物与机体的详细机制了解不够,因此,现阶段新药的寻求,盲目性仍然较大,主要还是“随机筛选”和凭“经验筛选”。这两种筛选方法特别是后者几乎成为主要寻找新药的方法。例如抗肿瘤药物的氮芥,1935年已合成,1942年开始用于临床,对肿瘤细胞的抑制是很强的。但是它的缺点是毒性太大,特别是对于增殖速度快的细胞系统如骨髓白细胞,严重地削弱了患者的抵抗力,因而在使用受到限制。人们想象如果将它的活性削弱到一定程度,有可能将正常细胞和肿瘤细胞的敏感之间差距拉大。根据有机化学规律,改变N的碱性强度,可以改变cl的活性,改变R可以改变N的碱性,因而,做了一系列化合物的比较,从中发现R=J酸的毒性最低,这说明适当的降低活性是可以提高选择性的。在这个基础上因而又发现了溶内瘤素和甲酰溶内瘤素,后者是我国于1959年发明的。后来在这个工作中,又发现须有一个活性中心相适应的载体,通过氢键先结合在一起,然后才能起相应规基化反应,也就是说载体起着选择变体的作用,溶内瘤素的氨基酸部份,也就是起着载体的作用。按目前的认识水平,氮芥主要的进攻靶子是核酸,那么载体也应以核酸为对象,因而发展了一系列以核苷酸为模拟的化合物的氮芥,各类所得都是有效的,但毒性并未怎样减轻。后来又以各种有生物活性的物质为载体,如维生素、激素和抗菌素等。虽然其中某些具有一些特点,但仍无显着地改进。CH2·CH2CLR-N<CH2·CH2CLR=H,CH3,OCH3NH2CL2NO2COIH·CHOR=(CH2)nCOOHR=0(CH2)COOHCLCH2CH>N--CH2-CH-COOHCLCH2CH2NH2溶内瘤素(Sarcolysine)CL-CH2-CH2-CH2-CH-COOHCL-CH2-CH2NHCHO氮甲(N—甲酸溶内瘤素,N—Formyl Sancotysine)在新药研究中,近年来采用电子计算机或数学手段提高效率,有的每天可筛上千化合物,但这些筛选并未摆脱“机迁筛选”和“经验筛选”,未起着“质”的改变。随着免疫学,细胞动力学,实验病理学,分子生物学,药理学和生物化学等相关学科的迅速发展,对许多疾病的病因,发病机理过程和药物作用机理等许多方面,逐步有了较多了解,新的方法按生化原理设计新药正处在大力探索和发展中,这种方法着眼针对代谢过程或体液因子有干扰作用的,特异性大的,付作用小的药物,并已初见成效。例如TMP(甲氧菜氨嘧啶)如与SMD、SD、SMPZ(长效磺胺一种)等合用,可使细菌受到叶酸双重阻断,其抗菌作用增效数倍至数十倍。与麻疯药,抗菌素合用都可产生协同作用,预计很可能在新药研究中以代替经验筛选,而成为新药研究的主要方法。(3)近年来国外还大力从天然物中去寻找有生物活性物质,例如前列腺素和干扰素。前列腺素是天然存在的具有生物活性含20碳原子的脂肪酸。自纽约妇产科大夫kurykok和lieb于1930年首先发现新鲜人精液可使人子宫强烈收缩和松驰,历年来均不断有学者对这方面的研究工作报导,至1972年并创立以“Protaglandins”命名的杂志。前列腺素简称PG,广泛存在于哺乳动物组织及体液中,例如胃、肺、胸腺、脾、虹膜甲状腺、脂肪组织、子宫、胎盘、中枢神经、肾上腺、卵巢、月经液、羊水等,均有强大的生物活性,其作用的大小决定于PG的品种与组织器官的特性。人精液中最高浓度为200~250mg/ml,天然的前列腺素分为E、F、A、B四类,已能人工合成,由于其生理活性的广泛性,故60年代以来,引起世界许多国家的重视,从总的趋势看来,目前大力研究,主要在于寻找其类似的衍生物以减少其付作用,并有可能发展成为避孕药物和治疗高血压、防治冠心病和胃溃疡、抗肿瘤及治疗哮喘等一类新药。从其研究理论价值也有可能对于阐明生命活动的奥妙有其重要的意义。干扰素(gnzvferon)是在研究病毒的干扰现象发现的,它是一种蛋白质,但和一般生活性蛋白质不同,它不直接作用于病毒,但能保护和防御病毒的入侵,是人体内防止病毒的第一道防线。人体产生的干扰素是微量的,所有动物体内都能产生干扰素,但是只有人体干扰素才能在人体上见效。干扰素于1957年发现,然而它的结构却一直是个迷,部份原因是因为科学家们不能获得足够数量的干扰素来做常规的化学分析。(但据最近报导,美国科学家们已首次在实验室里制出“干扰素”。)已经试验干扰素用于多种病毒感染,如感冒、水痘、眼睛感染、肝炎、麻疹、带状泡疹和疣效果很好。还有证据表明它可以对某些癌症有效,能使这类癌细胞分裂速度减慢,增强人体的正常免疫系统对这些癌细胞的抵抗。目前国际上供应的干扰素,几乎都是来自芬兰。它是从白细胞中提取得到的,可以预见干扰素将成为一种新型抗癌剂。三、植物药的研究五十年代以前,药物的重点是合成药。但由于合成药的某些缺点以及筛选新药越来越困难,兼之五十到六十年代中相继从植物药中发掘出了利血平和长春碱,因此,国外对天然药物特别是植物,又重新重视起来。在植物的成分研究中,近年来运用了先进的分离分析技术,不仅研究速度有了极大提高,而且达到了微量化。开始展开了对植物药中微量成分的研究,美登木碱就是一个典型的例子。研究方法特别强调植物化学与药理研究相结合。五十年代以前,植物化学研究多数是作为有机化合物来研究的,很少与生物活性相结合。五十年代以后强调了植化研究与药理研究相结合,这是能否从植物中研制出新药的关键问题之一。用单指标药理筛选是用简单的生物测定方法从植物药中筛选具有一定特定药理作用的药物,工作量大,而且漏掉了指标以外的活性成份,近年来多倾向于多指标筛选,这种方法是用多种药理技术,同时筛选植物药的多种药理作用。1956年美国Liny药厂采用了五个方面的指标,进行多指标筛选,取得了很大的成效。五项指标为1抗肿瘤(3~5个动物瘤株),2中枢神精系统药理作用(小流行为),3抗微生物作用(体外,包括人体及植物病源、细菌、真菌、原虫、藻类、酵母),4抗病毒作用(组织培养3种病毒),5杀虫作用。从1956年至1968年共筛选了400种植物,最有名的长春花Catharanthuo Roseus是1957年12月27日提供评价的,1958年1月就报告了它的提取物的抗肿瘤活性。1963年3月长春碱就上市了。接着1968年长春碱又在美国上市。长春花是他们筛选的第40个植物,第175个筛选的植物是:Bchrowin maculata,它的提取物在动物实验中有明显的抗白血病作用,随后从这些植物中分得9一甲氨基椭园玫瑰树碱(9—metho2—xyelliptocvine),作为抗肿瘤药受到广泛重视。第250个筛选的植物是鲍尔氏山柚柑(AcvonychiabawrI)从中分出山柚柑碱,这个生物碱最早是澳大利亚人发现的,现在LIlly药厂和美国国立肿瘤研究所正在进行临床试验。因此,我们可以看到,这种多指标筛选的程序12年中从400种植物中筛选出了2个临床有用的药物。一个正在临床评价,一个受到高度重视的有潜力的药。此外美国其它名药物研究中心,以及日本、印度还进行了不少多指标筛选的工作。近年来国外植物研究中主要有以下几种动向值得注意。1.重视对中草药的研究。尤其日本对中草药的研究更为重视,他们的研究大致包括如下几个方面:①用现代先进的分析分离技术对中草药进行植化研究,根据目前统计已经分离出主要成分的中草药400~500种,其中大部分是日本学者的工作。而且近十几年来更强调植化与药理、临床相结合。②用现代科学,如生物化学、分子生物学,免疫学等学科中的新技术、新方法中药的作用机制,以证实中药的药效,并开辟新的临床应用,创制新药。如对人参、甘草等的研究。③以中草药为对象进行药理活性的筛选,以期从中草药中寻找新药。④按中医用药的辩证论治特点,展开对中药药效与机体机能状态的关系的研究,以阐明中医的用药原理。⑤对方剂的构成生药间的复合作用,乃至单味药共存成分的复合作用开展研究,以阐明中药的用药原理。⑥对慢性病如肝炎、肾炎、哮喘、高血压、关节炎、糖尿病以及肿瘤,不断从中医治疗上总结经验,试图从中药中寻找更好治疗慢性病和肿瘤的药物。2.重视对植物药复合作用的研究。已有不少经临床和药理证明植物粗制剂比分离出的化合物疗效更好,付作用更小的例子,如萝芙木根、莨菪浸膏。3.在美国、日本等国家更着手大规模地有组织地从植物中筛选药物的工作以找寻新药。4.植物化学分类学的兴起,它是经典的植物分类学与植物化学之间的边缘学科。它的任务是探索各个分类群中所含的化学成分,或各类化学成分在植物系统中的分布规律,并阐明它们之间的联系,以便从化学角度来探索植物的系统发育。5.植物组织培养研究受到广泛重视。植物组织培养在药物方面的应用大致可以分为三个方面:①用植物组织培养使特殊物质生物转化为更有用的药物。这种认为在生物工艺方面是最有希望的领域。②植物组织培养可用于产生次生代谢产物,生产有用药物。③植物组织培养还可能是新的生物活性化合物的一个来源。建国三十年来,我们国家在植物药(中药)研究方面成就是巨大的。回顾解放以前中草药的研究有成效者,寥寥无几,多数还是初步研究工作。四十年代的抗疟药常山和抗阿米巴痢疾的鸦担子,最后还是在国外来完成的。但是全国解放以后,在党的领导下,中医中药政策深入人心,广大医药工作者,遵循祖国中医中药丰富的临床实践经验和独特的理论体系,在“中西医结合”的方针指导下,发掘发现了不少有效的中草药,并进行了深入的研究,同时还改进了许多有效中草药及制剂(包括复方),其中某些药物或制剂的效果还比较突出,为西药所不及。全国中草药已发现在5,000种左右,四川约占3,000余种。与此同时,还调研了民间大量的土单验方,有的已肯定了它们的疗效,几乎每年都有所发现,现拟就如下例子加以说明,近10年来,防治慢性气管炎药物从民间发掘了300多种有效中草药,经过成分研究并已鉴定化学结构的单体就有141个,这些大部分属于黄酮类,香豆素类,挥发油及莨菪生物碱,大量积累的资料提供了化学结构与疗效间关系的新线索,为寻找更好的新药开辟了途径,如黄酮类化合物治疗慢性气管炎,过去在国外并不引起注意,我国对此的应用,可以说是个新成绩。在心血管病方面,从六十年代开始对冠心病进行辩证论治和分型,根据中医的活血化淤、芳香温通、宣痹通阳、益气活血等治则发掘的各种单、复方均报导有一定疗效。其中根据活血化淤治则,发掘的冠心】号(川芎、红花、赤芍、丹参、降香)、生脉散(人参、五味子、麦冬)葛根、枳实、汉防杞甲素等实验研究较多,并已纳入临床治疗。在抗肿瘤药物方面,二十多年来,据不完全统计,全国共筛选了3,000多种中草药,实验研究和临床验证约100余种,研究投产的约有15种,如长春碱、长春新碱、三尖杉酯、喜树碱、莪术油、斑矛素、农吉莉、秋水仙碱等,有的已能全合成或半合成。在抗寄生虫药方面,为消灭五大寄生虫病,发现有南瓜子素萱草根素,石麻及鹤草酚(Agrimol)有抗日本血吸虫的作用。OH尤以后者的作用明显。实验证明鹤草酚合并jì硝味唑治疗动物血吸虫病能提高灭虫率与治愈率。HOOH HOOCH3从中草药青蒿素中提取的一种新抗疟药青蒿素,是国内首次发现的新化合物,鹤草酚(Agrimol)用于治疗恶性疟及间日疟,具有效速等特点,快于氯奎,虽然有近期复发缺点,但毒性低。北京医学科学院等单位研究,用x射线衍射法,测定为一含过氧基团的倍半萜内酯,目前各方面正在研究克服其易于复发的缺点。又从祖国医药宝库中发掘出来的天花粉有效引产中草药,是一种蛋白质,并报告用以治疗恶性葡萄胎和绒癌有效。1971年起还对CH3棉花根中一种酸性物质棉酚(gossypot)作为HH男性抗生育作用进行了一系列的研究,临床试CH3验巳四十余例,有效率达99.89%,虽然有1%左右的人出现低血钾,肌无力,但是否与棉酚H有关,尚难断定。国外对棉酚进行了大量的研H究,但未见报导,有抗生育作用的研究,这是我国独创的计划生育药物。国外在毒蛇和防治蛇伤的研究,已成为一CHOOHOH CHO门前途可观的崭新学科,但从植物药防治毒蛇HOOH的研究工作则较少,远不如我国经验丰富。印度早期有人曾对322种印度民间蛇药进行过动HOOHji物解毒实验,由于结果认为无效,故以后这方面的工作很少。我国中草药治疗蛇伤是我国劳棉酚(gossypol)动人民和毒蛇长期斗争的经验结晶,民间散在的许多着名的蛇医和秘方,近年来经过发掘整理较好的有南通(季德胜)I、Ⅱ、Ⅱ号蛇药,上海蛇药,群生、群用蛇药,广东(7118)蛇药,福建蛇药,广西蛇药以及云南蛇药20余种,发表的资料,其治愈率在96~99%之间,其中12种已鉴定投产,在单味药研究中各地还用小鼠筛过大量植物药,证明山慈姑,万年青及三扭虎等47种草药对某些蛇毒中毒有保护作用,而且不象是由于毒蛇的直接化学解毒。随着中草药的大量发掘,不仅对单味药进行了深入的研究,而且扩大至复方,并取得了成效。突出的例子是中药麻醉的改进和提高。中药麻醉是祖国医药宝库中发掘出来的一种麻醉方法。是指以洋金花为主的中草药制剂。1970年徐州医学院附属医院,在进行大量调查研究的基础上,根据民间流传的“麻沸汤”处方采集了多种有关中草药,经过反复试验,首次运用以中药洋金花为主的中麻,施行甲状腺切除手术获得成功。中药麻醉具有效果可靠,安全简便,术后镇痛效果好,有改善微循环等优点,这一成就使埋没一千七百多年的中药麻醉重放光彩,对医学、药学科学的发展作出了重大贡献。1974年10月8日,我国已将这一重大成就向全世界宣布。引起世界瞩目。中麻处方由洋金花、乌头、当归、川芎等组成。先是口服汤剂,后改为注射剂。此后,经各单位的实验分析,指出这个处方的麻醉主药是洋金花,又制成洋金花总生物碱制剂,通过进一步研究,最后提取洋金花的主要成分东茛菪碱作为中麻的注射剂。因此,目前临床上常用的所谓中药麻醉制剂,主要指东茛菪碱注射液。但也包括中药复方制剂和洋金花总生物碱针剂以及与东茛茗碱作用相似的樟柳碱,由于这类药物用后常引起兴奋症状,镇痛不全和肌肉松弛不够理想,所以需要与冬眠镇痛药物和肌松剂合并使用,才能取得满意的效果,中药麻醉具有药源丰富,效果可靠,比较安全,易于掌握以及术后镇痛时间较长等优点。除了这些优点以外,它还具有:(1)既有麻醉又有抗休克作用。(2)可以用拮抗药来催醒,以控制麻醉时间,而乙醚等全身麻醉药物,手术后主要是被动地等待病人的苏醒。值得注意的是近十多年来,美国、西德、日本乃至于苏联以及第三世界一些国家对我国中草药的研究十分重视,并很注意收集我国有关资料。日本、苏联对我国的中医药多种复方进行分析,还从中找寻强状药,现已发现人参、五味子、刺五加、红景天等药物有提高肌体防御的能力,并已运用于运动医学和航空医学方面。